【轉載自天下雜誌】4⽉中,合⼀⽣技和中天上海⽣技授權丹⿆利奧的抗體新藥FB825,和全球銷售超過300億台幣、重度氣喘患者最後⼀線藥物的樂無喘,發明的源頭都來⾃於這位在抗體IgE領域發明、創業超過30年的⽼將——張⼦⽂。

張⼦⽂的⼀⽣,似乎很少冷場
除了中研院特聘研究員,他的另⼀個⾝分,「免疫功坊」創辦⼈,源⾃於6年前⼆度挑戰創業,⽤特有的技術平台,研發癌症、⾃體免疫疾病等的新藥。67歲再度披掛上陣的他,⼀⾝樸素的西裝,看不出曾是全球暢銷抗體新藥「樂無喘」(Xolair)的發明⼈,也是⾝價曾經超過1億美元的創業家。這位 IgE(免疫球蛋⽩E)抗體新藥之⽗,溫和平穩的語氣,直到碰上新藥研發的話題,才成了清澈的快板。
4月中,合一生技與中天上海生技,和來自丹麥的全球皮膚醫學大廠利奧製藥(LEO Pharma)宣布,以簽約金和里程金合計5.3億美元的規模,共同簽署全球獨家授權協議,要推動異位性皮膚炎、過敏性氣喘新藥FB825的研發和商業化。
儘管FB825接下來才要進入二期臨床試驗確認療效,但授權金已刷新台灣新藥授權金的最高紀錄。獨到之處,就在於FB825瞄準的是IgE的B細胞,在類固醇、抗組織胺等藥物都難以根治異位性皮膚炎之際,試圖開創新機。
FB825一路過關斬將的關鍵,要從藥名說起。「FB」指的是去年併入合一生技、同屬中天集團的泉盛生技,而「825」,就是張子文的生日。
飽受氣喘之苦,久病成良醫
兩邊的結合,要從9年前的一場演講說起。剛加入中天集團不到一年的臨床處長郭必盛,邀請自己在美國的舊識張子文,到中天集團分享研究心得。
當時的張子文,已經在對抗過敏的戰場上,打下勝利的一仗。長年飽受氣喘之苦的張子文,從過敏的源頭IgE下手,歷經16年努力研發出「樂無喘」,成為治療重度氣喘的最後一線藥物,也在台灣納入健保給付。
去年,樂無喘的全球銷售金額11.7億美元(約350億台幣),較前年成長13%,在全球第三大藥廠諾華(Novartis)的銷售排行第11名。
「有一個藥物可以去幫助很多病人,至少給了我人生很大的滿足感跟喜悅,」張子文回憶,因為自己的研究性格,「就一直鑽下去了。」
當時,中天集團創辦人路孔明,決定要開發抗體新藥,但光是找題目就花了一年多。「他(張子文)正準備從中研院退休,經由中研院智財處的人來找泉盛,希望能合作並將實驗室技術傳承下去,」台北醫學大學董事、中天集團鑽石生技副董事長李祖德在書面回覆中提到。
張子文的演講結束後3個月,中天集團就以200萬美元的前期金,加上500萬美元的階段性權利金,從中研院取得由張子文團隊研發的「Anti-CεmX抗體新藥」全球專屬授權,創下當時本土藥廠授權金的最高紀錄。
合一生技副總經理,同時也是張子文在中研院退休前最後一位學生陳念宜回憶,當時合一拿到的「只有一個抗體序列、一篇論文,還有一個專利,剛送出去還沒拿到核准,」只能從基礎研究、建立臨床前開發團隊、動物房等從零開始,一一累積出國際接軌的規格,也就是今天的FB825。那個抗體序列、論文和專利,其實是20年累積而來的成果。
失眠夜的靈感,花了近20年才升級
樂無喘的出現,來自一個失眠的夜晚。
1986年,從中壢的貧寒家庭,一路苦讀到哈佛大學博士、麻省理工學院博士後研究的張子文,舉家搬遷到休士頓,擔任貝勒醫學院教授。他和前妻唐南珊同年創辦的Tanox公司,研發過敏、氣喘等免疫系統疾病的藥物。
藉由中和IgE來抑制過敏反應的樂無喘,就是張子文在過敏發作的失眠夜,靈光乍現而來。但有些病人用藥之後,體內的IgE量依舊很高,讓他不斷苦思,有沒有更斬草除根的方式,可以抑制過敏?
1996年從美國返台的張子文,歷經三個職位變換,直到2010年,才在三個學生的合作下找到答案。
他先是在清大前校長沈君山、劉兆玄的邀請下,接任清大生命科學院院長。但這個清大化學系第一屆畢業生,卻成了清大第一個被罷免的教授,在升等、計劃經費的改革上失利,遭到18名生科院教師連署罷免。

2000年,Tanox登上美國納斯達克掛牌,⼀度創下美國⽣技公司IPO最⾼⾦額2.3億美元紀錄。隔年,張⼦⽂轉任⽣技中⼼執⾏⻑,直率的他再度⼒推改⾰,還在2002年的⾏政院產業策略會議上質疑政府「兩兆雙星」計劃不實際,隔年就下台,轉任科技顧問。
跟張⼦⽂認識超過20年的台灣⽣物產業協會理事⻑李鍾熙觀察,他喜歡挑戰最新、難度很⾼的題⽬,不怕困難,敢冒險也不輕易放棄。追根究底的個性,造就了頂尖的研究成果,但也在事業上形成阻礙。李鍾熙感嘆,直率⼜執著的他,堅持做對的事,「所以不太適合做官,因為個性太直接,很容易失敗,在政府做事有很多複雜的因素(要考慮)。」直到進了中研院,在學⽣陳君柏、吳哲豪、洪福信的合作下,才找到新的Anti-CεmX抗體。現在,IgE的發明上,張⼦⽂⾄少有4個產品進⼊臨床試驗。除了樂無喘和FB825,還有授權聯合⽣物製藥的抗過敏單株抗體8D6(後更名為UB-221),和授權諾華⽤來治療慢性蕁⿇疹的Ligelizumab。
小辭典:從樂無喘到CεmX
1991年,張子文發現IgE上有未知的52個氨基酸片段,就是每個人在細胞膜上控制IgE生產的源頭,就此命名為「CεmX」。FB825的源頭,Anti-CεmX就是利用控制CεmX來減少IgE的生產,抑制過敏。
但這20年來,他也常在低潮中掙扎,與法院訴訟為伍。
法律的硬仗,張子文總避不開
在歐美藥廠巨頭的夾縫中求生,往往新藥還沒問世,專利戰就先來了。
從中研院買下FB825全球獨家授權的泉盛生技團隊發現,「其實在美國有另外一家Genentech有個類似的產品,當初專利跟我們有部份重疊。所以當他們知道我們有這個產品的時候,第一件事情就是去擴張專利,」陳念宜回憶,這場硬仗打了2年左右。
對張子文來說,這樣的場景似曾相識。1993年,Genentech就搶先發表論文,把Tanox的旗下新藥納為己物。Tanox反擊,提出「違背互信」的訴訟,堅決反擊的姿態,引起三位董事離開公司。
纏訟10年,Genentech、諾華和Tanox的三角聯盟才逐漸成形。2007年, Genentech以9.2億美元收購Tanox,張子文手上的股權也以1.18億美元轉讓給Genentech,躋身億萬富豪之列。
財富的降臨,卻讓張子文就此陷入另一場官司。金融海嘯前夕,長年埋首學術研究的他,因為對投資了解不深,於是將其中4800萬美元委由認識的華裔美籍友人、德意志銀行助理副總裁溫凡庭代管。
但當時購買的「累積看空期權」(Accumulator,又名DSPP),是金融業暱稱「晚點宰了你」(I kill you later)的高風險衍生性金融商品。2009年,德銀就通知張子文,4800萬美元全數賠光,還負債165萬美元。
張子文憤而上訴,但帳戶設在香港的他,沒想到德銀在新加坡法院提告,只能來回往返,希望能求償損失。不服氣的張子文,還架設網站,公開對簿公堂的始末。
他在當時呈交法院的文件中提到,「我感覺自己沒能信守對林教授(當時的妻子,同為中研院任職的林小喬)的承諾,而且沒有臉面對她的家人、我的親戚、老師和學生。我感覺自己很失敗,陷入深沉的沮喪,情緒非常不穩定,直到向溫凡庭和德意志銀行提告,才找回力氣。」
FB825的前身,Anti-CεmX抗體新藥授權泉盛,就發生在張子文和德銀的訴訟期間。
只是,2012年底宣判德銀要賠4900多萬美元的一審結果,隔年在德銀上訴後,就逆轉為張子文得不到賠償,還要多付180萬美元給德銀。
採訪結束後的空檔,他聊起這段當年與德銀的纏訟,只淡淡地笑著說,「少了錢也好,沒有那麼多人來找我,這樣也可以專心做研究。」
走過成就與風浪,這位科學家還要持續開創,在未知的世界對抗疾病。
張子文
出生/1947年
現職/免疫工坊創辦人、中研院特聘研究員
學歷/清大化學系、化學研究所碩士、哈佛大學細胞與發展生物學博士
經歷/美國貝勒醫學院教授、Tanox創辦人/研發副總裁、清大生科院院長、生技中心執行長、行政院科技顧問等
